第五节 胰岛素增敏剂的使用指南，你知道吗？

案例纪实

张某，男，47岁。患糖尿病8年，有坐骨神经痛病史，每于劳累时则有腿部麻木不适。空腹血糖7.4mmol/L，餐后2小时血糖8.8mmol/L，糖化血红蛋白6.90%。目前服用的药物有：瑞彤（盐酸吡格列酮），每次30mg，每日1次；二甲双胍，每次0.5g，每日2次；拜阿司匹林，每次100mg，每日1次。

查体：舌质红稍暗，苔黄腻。脉濡稍涩，左寸内斜，左关滑，左尺滑稍躁；右寸短滑，右关滑稍躁，右尺弦稍长稍躁。

中医诊断：痰毒夹瘀伏脾经。

给予2型糖尿病药化疗法（降糖3号，每日3次，每次1袋；点穴降糖理疗，每周2次），3个月为1个疗程。治疗1个月后，逐渐停用瑞彤。效不更方，继续采用原方案，逐渐停用二甲双胍，空腹血糖保持正常。间断服用降糖3号控制疗效。

点评：近年来，胰岛素增敏剂作为新一类糖尿病药物开始广泛使用。胰岛增敏剂的出现是基于认识到较多的2型糖尿病患者存在着胰岛素敏感性降低，即胰岛素抵抗，从而使胰岛素不能发挥其正常生理功能，以致血糖居高不下，而高血糖又继续刺激胰岛素分泌，就形成高胰岛素血症，并可引起高血压、高血糖、高血液黏稠度、高体重等一系列改变。通过该类药物的使用，提高胰岛素敏感性，降低胰岛β细胞损伤，对于提高2型糖尿病的临床疗效发挥着不可忽视的作用。

那么下面让我们深入了解一下胰岛素增敏剂降糖药的特点吧！

胰岛素增敏剂的故事

胰岛素增敏剂，是噻唑烷二酮类（Thiazolidinedione,TZD）新一代糖尿病药物。常见的有赛格列酮（Ciglitazone）、帕格列酮（Piglitazone）、英格列酮（Eglilazone）、曲格列酮（Troglilazone）和罗格列酮（Rosiligatone）等一系列化合物。

随着20世纪90年代末期胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物（TZDs）的问世，给2型糖尿病的控制带来了新的希望。该类药物能显著改善人体胰岛素抵抗，并且在动物实验中，TZDs有显著延缓糖尿病病程进展和保护细胞功能的作用。因胰岛素抵抗是糖尿病大血管病变的主要危险因素，人们还希望通过改善胰岛素抵抗来改善大血管病变的结局。虽然TZDs自问世以来被寄予厚望，但回望TZDs上市以来的数十年却是一路坎坷。

首个上市的TZDs类药物曲格列酮上市后不久，因为严重的肝毒性于2000年退市。后来相继上市的TZDs类药物罗格列酮和吡格列酮虽然未发现严重的肝毒性，但水钠潴留、体重增加等副作用和曲格列酮相似，心血管安全性也备受争议。罗格列酮被美国食品药品监督管理局（FDA）给予“黑框”警告，同时严格限制其临床使用，仅用于其他药品不能控制病情的2型糖尿病。欧洲药品管理局（EMA）建议暂停罗格列酮以及复方制剂的上市许可。此次心血管风险事件风波对罗格列酮的打击是致命的。

同时PROactive研究中吡格列酮的膀胱癌风险引发关注。临床前动物实验结果显示，吡格列酮可能增加膀胱癌的发生风险，但缺乏在患者中的相关数据资料。癌症风险是继心血管风险之后对TZDs的又一次沉重打击，再一次将其推上风口浪尖。2003年，FDA要求武田公司开展了一项长达10年的流行病学研究以提供膀胱癌的风险证据，其随访中期结果显示：随着吡格列酮使用时间的延长和累积剂量的增加，罹患膀胱癌的风险显著增加。FDA随后更新吡格列酮安全信息，增加患癌症风险提示。EMA在欧盟范围也要求在说明书中将膀胱癌患者、有膀胱癌病史或出现不明原因血尿的患者列入其使用的禁忌人群中。由于膀胱癌风险，吡格列酮相继在多国被迫退市。

胰岛素增敏剂的降糖机制

噻唑烷二酮类降糖药主要通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ），增加胰岛素敏感性。PPAR-γ部分靶基因如葡萄糖转运体等的表达上调导致肝脏、骨骼肌和脂肪组织中胰岛素作用的敏感性增加和对葡萄糖摄取的增多，同时引起上述外周组织的糖异生下降及葡萄糖利用增加。这些作用共同的结果是使血糖水平明显下降。

TZDs并不刺激胰岛素分泌，但它可增加周围组织（尤其是胰岛素作用的靶组织：骨骼肌、肝脏、脂肪组织）对胰岛素的应答反应（敏感性），从而增加肌肉对葡萄糖的利用，减少肝脏内源性葡萄糖的产生，促进脂肪的合成，抑制脂肪分解而使体内代谢紊乱趋于正常，间接达到降糖的疗效，可明显改善胰岛素抵抗（但肝、肾功能须正常），是治疗2型糖尿病与代谢异常综合征的新型理想药物。同时TZDs具有良好的耐受性与安全性，因此具有延缓糖尿病进展的潜力和巨大的应用前景。

胰岛素增敏剂的副作用

除了贫血、水肿、恶心、腹泻、头晕、四肢疼痛等副作用外，所有服用噻唑烷二酮类药物者必须定期监测肝功能，最初一年每2个月复查肝功，以后定期检查。而且有膀胱癌、胰腺癌、前列腺癌风险倾向者应当慎用，尚无证据证实噻唑烷二酮类降糖类药物不增加这些肿瘤的发生概率。