第一节　宫颈癌遗传易感性

绝大多数的宫颈癌和癌前病变都是由高危型HPV持续感染所导致的，目前尚未发现与宫颈癌直接相关的遗传基因突变。但在HPV持续感染过程中，宿主的基因组学特征以及免疫防御在病毒清除中仍然发挥着重要的作用。已发现大多数HPV感染是暂时的，可通过免疫反应自发清除，仅高危HPV感染不足以诱发肿瘤进展。此外，大多数受感染的女性从未患过癌症，只有不到4%的HPV感染者发生持续感染和癌前病变，发展为侵袭性癌的人数更少，这表明宿主与病毒之间存在复杂的关系。

在宿主的遗传学特征中，基因的多态性是宫颈癌遗传易感性的分子基础。而单核苷酸多态（single nucleotide polymorphisms，SNP）是人类基因组变异最丰富的一种DNA序列变化形式，当DNA一个位点替换的碱基出现频率大于1/100，该位点即称为SNP，包括单个碱基的转换、颠换、插入、缺失等形式。

1998年，Storey等在Nature杂志发表了宫颈癌遗传易感性的开创性研究，认为宫颈癌的发生与抑癌基因TP53第72位氨基酸多态性有关，携带精氨酸等位基因纯合子的个体发生HPV相关宫颈癌的概率是脯氨酸、精氨酸杂合个体的7倍［1］，此后SNP位点与宫颈癌遗传易感性的研究成为了热点。随着技术的进步，全基因组关联分析（genome wide association study，GWAS）极大地促进了分子流行病学的发展，GWAS可以在人类全基因组范围内筛选出与疾病相关的SNP，中外科学家在后续的GWAS研究中也识别出多个宫颈癌遗传易感的单核苷酸多态性位点。

2013年，首个宫颈癌中的GWAS研究在瑞典人群中发现染色体6p21.3编码主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）区域的三个SNP位点与宫颈癌相关，其中HLA基因（HLA-DPB2等）变异可能通过免疫应答影响宫颈癌的发生［2］。同年，在中国人群中的GWAS研究除证实了先前报道的6p21.32位点突变，还新发现了2个位于EXOC1和GSDMB基因（4q12和17q12）区段的遗传易感SNP变异位点［3］。EXOC1、GSDMB和HLA-DP的遗传变异SNP位点在T细胞介导的免疫应答或肿瘤细胞增殖中起到重要作用，验证了遗传免疫和致癌因子在宫颈癌发病中至关重要的假说。2021年，英国团队通过分析英国生物样本库中超过15万名40～69岁欧洲女性的GWAS数据［4］，揭示了PAX8、CLPTM1L和HLA区域的6个独立位点与宫颈癌前病变和浸润性宫颈癌有关。后又通过12.8万芬兰人群样本进一步验证了6个潜在关联的SNP位点，验证结果提示PAX8、CLPTM1L和HLA-DQA1三个位点SNP变异与宫颈癌风险增加有关。其中，PAX8在多种肿瘤致癌过程中发挥调控作用；CLPTM1L编码跨膜蛋白，与调控细胞生长周期、影响细胞凋亡有关；HLA-DQA1在针对感染的适应性免疫反应中起着重要作用。这些大规模的GWAS研究更加清晰地阐明了宫颈癌的分子流行病学特征，为宫颈癌的预防以及疫苗的接种提供了基因层面的指导。