阿立哌唑　Aripiprazole

【别名】

阿比利非、博思清、安律凡、奥派、Abilify

【药理学分类】

主要作用于中枢神经系统药物-抗精神病药

【剂型】

片剂、胶囊剂

【妊娠期风险】

FDA原分级C；人类数据提示低风险a

【哺乳期风险】

L3-有限数据-可能适用b

【说明书建议】

妊娠晚期暴露于抗精神病药（包括阿立哌唑）的新生儿有锥体外系和/或戒断症状的风险。尚未在孕妇中进行适当的并且控制良好的研究。尚不清楚孕妇服用阿立哌唑是否会引起胎儿损害或影响生殖能力。对于孕妇，只有当对胎儿的潜在利益高于潜在危险时，才可以使用；阿立哌唑对人类阵痛和分娩的影响尚不清楚；阿立哌唑存在于人的母乳中，没有足够的数据来评估母乳中的阿立哌唑含量、对母乳喂养婴儿的影响或对泌乳的影响。

另外说明书认为：哺乳期妇女阿立哌唑会分泌至人乳汁中。由于阿立哌唑可能对哺乳婴儿产生严重不良反应，故应考虑药物对母体的重要性，选择停药或停止哺乳。

【重要参数】

Mw 448，t_1/2 75小时，t_max 3～5小时，F 87%，RID 0.7%～6.44%，M/P 0.2，PB 99%。

【国内外指南】

根据2020年美国精神病学会发布的《美国精神病学会精神分裂症患者治疗实践指南（第3版）》[1]，迄今为止，所有的抗精神病药均可透过胎盘和进入乳汁，使用抗精神病药治疗的育龄期妇女应采取有效的避孕措施。在用药过程中发现已妊娠数周，而停药并不能阻止胎儿发育异常的风险，但停药引起精神病发作的风险通常超过对胚胎/胎儿的风险。第一代抗精神病药已使用四十余年，有限的资料显示其致畸风险低。如果患者使用一种药物控制良好，通常不建议改用其他的抗精神病药。在妊娠晚期使用抗精神病药，新生儿会出现戒断症状或神经系统异常。

根据2014年发布的《阿立哌唑临床应用专家建议》[2]，阿立哌唑的妊娠安全分级为C级，动物实验表明在使用3～10倍于人类最大推荐剂量（maximum recommended human dose，MRHD）时，阿立哌唑在小鼠中表现出致畸性（出生低体质量）、发育毒性（骨骼骨化延迟）。5例使用阿立哌唑治疗的孕妇，分娩后5名新生儿中2例出现一过性的新生儿适应困难，但并未出现畸形或神经发育问题，而另3例则完全健康。建议妊娠期若要使用该药物时，应由精神科医师、妇产科医师及患方共同权衡用药的利弊以决定是否使用。建议服用阿立哌唑的妇女停止哺乳。

【妊娠期用药研究】

1.动物数据

在动物实验中，阿立哌唑表现出发育毒性，包括对大鼠和家兔可能产生致畸作用。在器官形成过程中口服给予妊娠的大鼠10倍MRHD的剂量会导致妊娠稍微延长，胎仔发育稍微延迟，表现为胎仔体质量下降、隐睾和骨骼骨化延迟。该剂量下可出现一些母体毒性，但没有证据表明所观察到的副作用是继发于母体毒性的。对胚胎、胎仔或幼崽的存活率没有影响，但子代体质量下降（MRHD的3倍和10倍）、肝膈小结和膈疝的发生率增加（MRHD的10倍）。分娩后，给药为MRHD的3倍和10倍组的子代阴道开口延迟，且给药为MRHD的10倍时，生育率、黄体数、着床数、活胎数均减少，着床后流产率增加。围产期和产后大鼠研究中，从妊娠第17天到产后第21天给予10倍于MRHD的剂量会导致轻微的母体毒性和妊娠延长、死产数增加、幼崽体质量（持续到成年期）和存活率降低。在器官形成期间妊娠大鼠静脉注射阿立哌唑3mg/（kg·d）、9mg/（kg·d）、27mg/（kg·d）时，发现胎仔体质量偏轻和骨骼骨化延迟。在器官形成期间，妊娠兔口服10mg/（kg·d）、30mg/（kg·d）、100mg/（kg·d），最高剂量组发现母体摄食减少、流产率增加，胎仔死亡率增加、体质量偏轻、骨骼畸形（胸骨融合）发生率增加[3]。

2.人类数据

目前尚不清楚阿立哌唑或其活性代谢物是否在妊娠早期穿过人类胎盘，已知其可在足月时穿过胎盘。3名妇女分娩时的血清水平分别为76ng/ml、78ng/ml和64ng/ml，脐带水平分别为54ng/ml、44ng/ml和35ng/ml。少数病例报告描述了在人类妊娠期使用阿立哌唑，没有观察到发育毒性a。2008年一项案例报道描述1例孕8周起因复发双相情感障碍而使用阿立哌唑20mg/d，妊娠39周时血压149/95mmHg（1mmHg=0.133kPa），未见其他子痫前期症状，妊娠40周时阴道分娩3 240g男婴，Apgar评分9/9，产后6周、6月、12月时随访，母婴健康[4]。

2015年法国的一项前瞻性、多中心观察研究收集了2004—2011年的阿立哌唑妊娠期暴露数据，并随机匹配未暴露的一般孕妇进行比较。86名孕妇在妊娠期服用阿立哌唑，而未暴露孕妇共计172名。阿立哌唑暴露组中，平均暴露剂量为13.5mg/d（5～30mg/d），其中1例自愿过量用药（孕4周期间280mg）。30例（34.9%）孕妇妊娠早期后继续服用过阿立哌唑，18例（20.9%）孕妇妊娠全程接受治疗，平均治疗时间15.6周（1～41.6周）。其他使用药物有苯二氮类、抗抑郁药和其他抗精神病药。与未暴露一般人群相比，阿立哌唑暴露组严重畸形发生率（2.8% vs 1.2%，OR 2.30，95%CI 0.32～16.7）、流产率（OR 1.66，95%CI 0.63～4.38）、妊娠糖尿病发生率（OR 1.15，95%CI 0.33～4.04）、子痫前期发生率（OR 0.66，95%CI 0.07～6.47）未显著性增加，早产率（OR 2.57，95%CI 1.06～6.27）、胎儿生长迟缓发生率（OR 2.97，95%CI 1.23～7.16）显著增加。在接近分娩时期接触阿立哌唑的19例新生儿中，2例出现新生儿阿立哌唑暴露并发症。第1例母亲同时接受美沙酮治疗，孕41.5周剖宫产分娩，出现戒断综合征，伴有肺动脉高压和呼吸窘迫。第2例孕36周因胎膜早破引产，阴道分娩出生，发生羊水吸入性肺炎。接近分娩时阿立哌唑暴露的新生儿Apgar评分在1分钟、5分钟低于未暴露新生儿（1分钟：8.9 vs 9.7；5分钟：9.7 vs 9.9）。研究总结认为，由于样本规模小，无法准确判断阿立哌唑妊娠早期暴露是否与先天畸形相关，同时，随访不足、混杂因素未考虑也可能影响研究结果。但研究中阿立哌唑组的畸形并未显示出特定的畸形模式[5]。

2014年一项系统回顾评估了妊娠早期暴露于阿立哌唑（n=100）、奥氮平（n=1 090）、喹硫平（n=443）和利培酮（n=432）。其中，阿立哌唑暴露有5例畸形（5%，RR 1.4，95%CI 0.5～3.1），并未显示与畸形风险增加无关，但因样本量小，需进一步评估[6]。

2018年一项回顾性研究共纳入26例妊娠期间使用阿立哌唑的妇女（12例妊娠全程使用），其中妊娠早期阿立哌唑的平均剂量为17.98mg（SD=12.00mg，5～60mg），12例妊娠晚期仍使用阿立哌唑的平均剂量为19.77mg（SD=15.99mg，5～60mg），仅8例单独服用阿立哌唑，不联用其他精神类药物。结果显示，针对妊娠合并症，阿立哌唑与妊娠糖尿病风险增加无关（7.7% vs一般人群9.4%，P=1.00），与妊娠期高血压风险增加可能相关（15.4%vs 3.7%，P=0.015）；针对出生结局，阿立哌唑与低分娩胎龄、低出生体质量相关（妊娠37.3周为3 094g vs一般人群妊娠38.7周为3 342g），阿立哌唑与新生儿科、新生儿重症科入住率可能相关（38.5% vs 16%，P=0.003）。同时，研究强调样本量小对结果偏倚的影响，只能作为初步研究参考[7]。

【哺乳期用药研究】

阿立哌唑可分泌到人乳汁中。乳汁血浆浓度比约为0.2，RID为0.7%～6.44%b。1例患者开始每天服用10mg的药物，随后剂量增加到每天15mg，在开始治疗后第15天和第16天给药前测乳汁水平。连续2天乳汁中阿立哌唑的水平为13µg/L和14µg/L，与乳汁样品同时抽取的母体血浆水平均为71µg/L。也有研究表明日服剂量15mg时，母乳中阿立哌唑的浓度低于检测限10µg/L，婴儿相对剂量为0.7%～3%c。阿立哌唑可能干扰泌乳素的释放并抑制泌乳，须谨慎使用b。少数非正式报道表明存在母乳喂养婴儿暴露于阿立哌唑后嗜睡的病例，但病例研究中，尚未报告发生婴儿不良反应。

2015年一项报告指出，一位服用锂的患者在母乳喂养期间将她的治疗改为阿立哌唑。她的母乳供应量在24小时内减少。2周后，患者停用阿立哌唑并恢复服用锂盐，在48小时内她的母乳供应增加[8]。

【男性用药研究】

雄性大鼠在交配前第九周至整个交配期经口服阿立哌唑20mg/（kg·d）、40mg/（kg·d）、60mg/（kg·d）（相当于MRHD的6倍、13倍、19倍），60mg/（kg·d）组发现精子生成障碍，40mg/（kg·d）与60mg/（kg·d）组观察到大鼠前列腺萎缩[9]。

2017年一项综述指出：精神药物会对性功能和精液质量产生负面影响。阿立哌唑增加泌乳素产生的作用最小，但依然可降低生殖功能、降低睾酮并增加性副作用，包括射精功能障碍[10]。

【药师建议】

阿立哌唑在动物实验中表现出发育毒性及可能的致畸作用，在孕妇中的用药经验十分有限，目前的数据无法证明妊娠早期的阿立哌唑暴露与严重畸形风险之间存在显著关联，但妊娠晚期使用可能导致新生儿锥体外系和/或戒断症状发生。因此，妊娠期使用阿立哌唑须权衡利弊，如果需要治疗，应使用最低有效剂量，妊娠晚期使用后，须注意观察新生儿可能出现的戒断症状。

阿立哌唑可分泌到人乳汁中。阿立哌唑可能干扰催乳素的释放并抑制泌乳，哺乳期妇女用药过程中可能出现乳量不足。婴儿通过乳汁实际摄入的阿立哌唑剂量可能较小，乳汁血浆浓度比约为0.2，RID为0.7%～6.44%。如哺乳期口服低剂量阿立哌唑，应注意观察婴儿有无嗜睡及其他不良反应。