第三节　衰老的定义、表征和机制

一、衰老的定义

衰老是一种受到多种因素综合影响的生物学过程，在个体生长发育达到成熟期以后，随着年龄的增长，出现结构的退行性变和机体功能的衰退与损伤，如骨质增生、听力障碍、进行性有氧运动能力下降、学习和记忆障碍，最终增加其罹患疾病和死亡的风险。

衰老首先表现为机体能量储备减少，如糖原储存减少、三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）生成减少、负氮平衡等。其次机体对内稳态调控能力和应对外界刺激调节能力均减弱，罹患各种慢性病的风险增加。从生理性上来说，表现为毛发生成减少、骨质疏松、肌肉减少、皮肤松弛等；从病理性上来说，随着年龄增长，老年人罹患心脑血管疾病、神经退行性病变、慢性阻塞性肺疾病、2型糖尿病、阿尔茨海默病、白内障、癌症等的风险逐渐增加，这些与年龄增长有关的疾病被统称为年龄相关性疾病（age-related disease，ARD）。ARD又可诱发许多常见的临床并发症，如心肌梗死、脑梗死、心脏及其他脏器衰竭等，最终导致死亡。

二、衰老的表征

1.体貌改变

主要变化表现在须发的颜色由黑变为灰白；全身尤其是头颈部的皮肤的色泽变得暗淡，光滑度下降，出现不同程度的皱纹和老年斑；皮下脂肪和肌肉数量减少，导致皮下组织萎缩。

2.感觉器官功能减退

晶状体逐渐硬化，弹性减退，睫状肌功能受限，导致眼调节功能减弱，出现老视等症状；耳蜗神经退化，导致听力敏锐度下降出现耳聋，部分老年人还伴随耳鸣等症状；牙龈萎缩、牙齿脱落，导致颌面部变形，咀嚼功能受限；味蕾减少导致味觉减弱甚至丧失；嗅神经退行性病变导致嗅觉减弱。

3.各系统功能生理性减退

心血管系统功能减退，如心肌纤维萎缩，心瓣膜硬化松弛等；呼吸系统功能减退，表现为肺泡组织活性物质分泌减少、呼吸代偿功能减弱、肺总通气量减少等；消化系统功能减退，主要表现为胃肠功能减弱等。肌肉骨骼运动系统功能减退，主要表现为骨量减少、骨质流失，易发生骨折等；神经系统功能减退，主要表现为动作迟缓，反应灵活性减弱等。

三、衰老的机制

衰老是各种因素共同参与、各种机制互相影响的过程，对其机制进行深入研究，有助于制订安全有效的干预措施以延缓衰老的进程。目前对于衰老机制的研究主要包括以下几个方面。

1.基因功能紊乱

主要包括细胞核DNA损伤、线粒体DNA损伤和细胞核结构的改变。在外环境因素（物理、化学、生物等）和内环境因素（DNA复制错误、自发水解反应等）作用下，基因出现突变、易位、端粒缩短等异常变化，其完整性和稳定性遭到破坏。人体有一套完整的DNA修复机制以对抗细胞核DNA损伤，损伤的积累和修复机制的破坏均可促进衰老。如着色性干皮病、沃纳综合征（Werner syndrome）等表现为早衰的疾病，其发病机制之一就是DNA损伤修复机制被破坏。

2.表观遗传学改变

表观遗传学（epigenetics）改变是指基因组相关功能改变而不涉及核苷酸序列的改变，主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质构象改变等。如SIRT基因家族在人类拥有7个同源基因，人类体内含有7种sirtuin蛋白，目前已经证明至少有SIRT1、SIRT3和SIRT6可以促进老年健康，其机制涉及提高基因组稳定性、调节炎症反应、促进内环境稳态、能量代谢调控等。

3.蛋白质稳态失衡

蛋白质稳态指的是特定时间细胞内蛋白质合成与降解、折叠与去折叠、修饰与去修饰等过程达到的一种平衡状态。蛋白质稳态失衡是罹患年龄相关性疾病的风险因素，衰老伴随着未折叠蛋白、错误折叠蛋白或蛋白聚合体的积累，增加阿尔茨海默病、帕金森病、白内障等年龄相关性疾病的发生风险。

4.细胞衰老

细胞衰老是指细胞周期彻底终止，永久失去分裂能力。由端粒缩短而导致的细胞衰老被称为复制性衰老（replicative senescence），由血管紧张素Ⅱ、阿霉素、原癌基因等刺激导致的细胞衰老被称为诱导型细胞衰老。正常情况下，机体可识别衰老细胞并将其清除，并促进祖细胞分化进行补充替代，但随着增龄机体功能衰退，免疫功能下降，体内的衰老细胞因无法得到及时清理而逐渐累积。

5.炎性衰老

衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）是指衰老细胞通过分泌促炎因子和基质金属蛋白酶作用于周围细胞的现象。SASP与核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）过度激活、免疫系统功能紊乱、自噬功能降低等因素共同作用于机体造成炎性衰老。

6.线粒体损伤

线粒体是细胞的能量工厂，也是产生大量活性氧（reactive oxygen species，ROS）的场所。在细胞和机体的老化过程中，线粒体电子传递过程障碍，随之出现呼吸链效率降低和电子漏（electron leakage）增加，导致ATP生成减少而ROS生成增多。这些ROS可使线粒体外膜破裂而导致细胞功能障碍、线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）突变累积，从而加速机体衰老。

7.干细胞耗竭

机体内干细胞耗竭，表现为再生能力降低，是衰老的一个重要特征，例如造血干细胞减少，导致适应性免疫细胞生成减少，贫血和骨髓异常增生的发病风险增加。干细胞耗竭，一方面可能来自干细胞增殖能力下降，另一方面可能与干细胞过度增殖会加速干细胞巢的耗竭有关。