（三）前列腺癌的病因学和分子遗传学

实体肿瘤中，前列腺癌的独特性在于它有两种存在形式：一种为潜伏型，另一种为临床确诊型。目前认为潜伏型前列腺癌在世界范围内及不同种族间的发病率是相似的，但临床确诊型的发病率却差异明显。潜伏型和临床确诊型前列腺癌两者之间确切的分子联系尚不清楚，两者之间可能是疾病发生中的一个连续过程。

1.雄激素如何影响前列腺癌

雄激素在前列腺癌发生发展过程中起着重要的作用。前列腺中最主要的雄激素是双氢睾酮，由睾酮通过5α-还原酶催化产生。双氢睾酮较睾酮更具生物活性，与雄激素受体更具亲和力。人体内有两类5α-还原酶，Ⅰ型主要在皮肤和肝脏表达，在前列腺少量分布。Ⅱ型主要存在于前列腺上皮细胞和其他生殖系统组织。

有功能的Ⅱ型5α-还原酶是男性前列腺和外生殖器正常生长的先决条件，而前列腺的双氢睾酮供应不足可以防止前列腺癌的形成。除了缺乏酶活性外，睾酮的缺乏也可以防止前列腺癌形成，如外科给予睾丸切除后，前列腺明显萎缩就是很好的证明。

有研究发现，具有生物活性的睾酮水平在亚裔美国人中最高，其次是非洲裔，最低是白人。而双氢睾酮与睾酮的比值在非洲裔美国人最高，其次是白人，最低的则是亚裔。该比值在这些不同种族中的分布情况与前列腺癌的发生率和死亡率一致。

尽管前列腺暴露在雄激素作用下是前列腺癌后期发展的必需条件，但是需要暴露多长时间和需要多少雄激素才能启动前列腺癌的形成还未知。

2.表观遗传学改变对前列腺癌的影响

有的时候人体基因序列并没有改变，但是也会发生相关遗传学的改变，从而影响前列腺癌的发生和发展，这就是表观遗传学。表观遗传学只改变基因的表达而不改变DNA的实际序列。目前已知的机制包括：表观遗传学是与遗传学相对应的概念。遗传学是指基于基因序列改变所致基因表达水平变化，如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等；而表观遗传学则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化，如DNA甲基化、低甲基化、染色质重塑、组蛋白修饰、基因组印记、母体效应、基因沉默、核仁显性、休眠转座子激活和RNA编辑等。许多涉及前列腺癌发生发展的基因都受到了这些机制的影响。

3.环氧化酶与前列腺癌的关系

前列腺中的炎性细胞可以产生多种化合物以清除感染性微生物，其中不少化合物可引起DNA氧化损伤。炎性反应刺激前列腺素的产生，而环氧化酶（COX）是前列腺素合成的限速酶。其中2型环氧化酶也就是COX-2可以介导急性和慢性炎症、疼痛和细胞修复机制。它的表达导致前列腺素的生成，后者介导许多对组织损伤和缺氧的反应，促进前列腺肿瘤的形成，这些反应包括细胞凋亡、细胞增殖和血管新生。前列腺癌较前列腺良性增生上皮表达更多的COX-2。还有研究表明COX-2在早期肿瘤形成中发挥着作用。

4.前列腺特异性膜抗原是什么

前列腺特异性膜抗原（PSMA）是一种跨膜糖蛋白，广泛表达于前列腺癌上皮细胞和其他实质性癌的新生血管。在腮腺、肠道等也有广泛表达。在细胞培养中，PSMA的过度表达可以抑制肿瘤的侵袭性。但是由于PSMA的表达具有组织特异性，目前已成为特异性检查和治疗的热点。例如在影像学检查方面，应用与PSMA结合的抗体和放射性核素偶联，是目前可以精准检查前列腺癌和转移的PSMA-PET-CT/MRI。以PSMA为标记的放射性核素镥-177或免疫检查点抑制剂，也是目前进展期前列腺癌的治疗选择之一。

（吴栗洋　邓小虎）