阿司匹林　Aspirin

【别名】

乙酰水杨酸、醋柳酸、欣动、Acetylsalicylic Acid

【药理学分类】

主要作用于中枢神经系统药物-解热镇痛抗炎药、主要作用于血液和造血系统药物-抗血小板药物、非甾体抗炎药

【剂型】

片剂、胶囊剂、散剂、栓剂

【妊娠期风险】

FDA原分级C（D-如在妊娠晚期大量使用）；适用（低剂量）a；人类数据提示妊娠早晚期使用有风险（全量）a

【哺乳期风险】

L2-有限数据-可能适用b

【说明书建议】

有说明书建议：孕妇尤其是妊娠最后三个月的妇女及哺乳期妇女慎用。

也有说明书提示：孕妇几个回顾性流行病学研究中，妊娠期前三个月使用水杨酸盐可能与畸形（腭裂、心脏畸形）危险性升高有关。但现有的资料不足以评估阿司匹林长期治疗（剂量大于150mg/d）时导致畸形的可能性。常规治疗剂量时危险性降低。在一项32 000对母子参与的前瞻性研究中，未显示畸形危险性升高。孕妇服用水杨酸前应审慎权衡利弊；作为预防措施，长期治疗的剂量尽量不超过150mg/d。在妊娠最后三个月，服用高剂量的阿司匹林（大于300mg/d）可能导致妊娠期延长，母体子宫的收缩受抑和胎儿心肺毒性（例如动脉导管提前关闭）。此外，母亲和胎儿的出血风险增加。分娩前短期服用高剂量阿司匹林可导致胎儿颅内出血，尤其是早产儿。因此所有含有阿司匹林的药物禁用于妊娠最后三个月的妇女，除非在正确的临床专家建议和严密监测下极有限的应用于心血管和产科。水杨酸盐及降解产物能少量地进入母乳。目前未发现偶然服用时对婴儿产生不良反应，一般不需停止哺乳。但常规服用或高剂量摄入时，应尽早停止哺乳。

【重要参数】

Mw 180，t_1/2 3～10小时，t_max 1～2小时，F 50%～75%，RID 2.5%～10.8%，M/P 0.03～0.08，PB 88%～93%。

【国内外指南】

美国妇产科医师学会（American College of Obstericians and Gynecologists，ACOG）委员会意见《妊娠期间低剂量阿司匹林的应用（NO.743）》[1]中提到：具有子痫前期高危因素的女性，推荐使用低剂量阿司匹林（81mg/d）进行预防，开始使用时间为妊娠12～28周（最好在16周之前），每天使用直至分娩。具有1种以上子痫前期中度危险因素的女性，应考虑使用低剂量阿司匹林预防。

《国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）关于子痫前期的倡议：妊娠早期筛查和预防的实用指南》[2]指出：①在妊娠早期筛查和评估早产子痫前期（preeclampsia，PE）后，确定为高风险的女性应在妊娠11～14+6周开始接受阿司匹林预防，剂量为每晚约150mg，直至妊娠36周。②推荐小于40kg体质量的产妇每天所需阿司匹林剂量为100mg，大于40kg的产妇在150mg/d。如果无法获得上述建议的阿司匹林方案，则为高危女性开出的阿司匹林的最低剂量应为100mg/d。③如果发生阴道点滴出血，必须对其进行适当评估，但不需要停止阿司匹林预防。④对于对阿司匹林敏感或过敏的高危女性，在没有其他干预措施情况下，须密切观察和管理。

英国皇家妇产科医师学会（Royal College of Obstetricians and Gynaecologists，RCOG）2013年绿顶指南NO.31《小于胎龄儿的调查与处理》[3]、加拿大妇产科医师协会（Society of Obstetricians and Gynaecolyists of Canada，SOGC）2013年临床实践指南NO.295《宫内生长受限：筛查、诊断和管理》[4]、爱尔兰2017年临床实践指南NO.28《胎儿生长受限——识别、诊断管理》[5]、法国妇产科医师学院临床实践指南《胎儿生长受限和子宫内生长受限》[6]都推荐对具有胎盘功能不全主要危险因素的女性使用低剂量阿司匹林，以预防小于胎龄儿（small for gestational age infant，SGA）。

【妊娠期用药研究】

1.低剂量阿司匹林总体出生缺陷风险未增加

1976年美国围产期合作项目的前瞻性队列研究[7]，监测了50 282对母子。32 164（64%）例在妊娠期使用阿司匹林，其中14 864例在妊娠期前四个月内使用阿司匹林，5 128例在妊娠期前四个月内使用阿司匹林超过8天定义为“重度暴露”。结果发现，与妊娠期前四个月无阿司匹林暴露（2 242/35 418，6.3%）相比，妊娠期前四个月阿司匹林重度暴露（343/5 128，6.7%，RR 1.06）和其他暴露（663/9 736，6.8%，RR 1.08）的先天畸形风险无明显增加，研究并未发现阿司匹林有致畸作用。但是该研究数据并未排除非常大剂量的阿司匹林可能致畸的作用[7]。

1985—1992年间的一项对密歇根公共医疗补助接受者进行的监测研究，共包括229 101例妊娠，其中1 709名新生儿妊娠早期宫内暴露于阿司匹林。共有83例（4.9%）重大出生缺陷。包括心血管畸形19/17例（观察值/预计值）、唇裂或腭裂2/3、脊柱裂0/1、多指畸形8/5、肢体短缺畸形1/3和尿道下裂6/4。这些数据不支持妊娠早期阿司匹林暴露与出生缺陷风险增加有关a。

2002年一项荟萃分析纳入1971年至2002年发表的22项研究，结果表明，暴露于阿司匹林的女性的后代发生先天性畸形的风险并不显著高于对照组（OR 1.33，95%CI 0.94～1.89）。然而，发现胃裂的风险显著增加（OR 2.37，95%CI 1.44～3.88）[8]。

2005年匈牙利一项基于人群的病例对照研究共纳入3 415名有先天畸形的儿童，其中神经管缺损1 202名，外脐/胃裂238名，唇裂伴或不伴有腭裂1 374名，后腭裂601名。与19 428例所有其他类型先天畸形的参比组相比，结果发现神经管缺陷、外脐/腹裂、唇裂±腭裂和后腭裂与妊娠第5～12周使用阿司匹林相关性的aRR分别为1.1（95%CI 0.7～1.6）、0.7（95%CI 0.2～2.2）、分别为0.9（95%CI 0.6～1.3）和1.0（95%CI 0.6～1.8）[9]。提示母亲在妊娠早期使用阿司匹林与后代神经管缺陷、外脐/腹裂、唇裂±腭裂或后腭裂的风险增加无关[9]。

2020年《柳叶刀》杂志一项多国的双盲随机对照研究，11 976名在妊娠6～13+6周间确认单胎妊娠的妇女，其中5 787名接受阿司匹林81mg/d，5 771名接受安慰剂[10]。结果发现，37周前早产的主要结局发生在11.6%的接受阿司匹林的妇女和13.1%的安慰剂组妇女中（RR 0.89，95%CI 0.81～0.98）。服用阿司匹林的女性发生围产期死亡率的可能性较小（45.7/1 000 vs 53.6/1 000；RR 0.86，95%CI 0.73～1.00）[10]。两组之间包括先天异常在内的其他不良孕产妇/新生儿事件相似。

2.心脏缺陷风险

早期研究发现妊娠早期服用阿司匹林与先天性心脏病可能有关[11-12]，但相关的数据过少。而之后《新英格兰医学杂志》的一项研究表明，妊娠早期应用阿司匹林与其他结构畸形相比，没有增加先天性心脏病的风险[13]。该研究数据来自Slone流行病学小组的出生缺陷研究，包括1 381名结构性心血管畸形婴儿和5个不同心脏畸形亚组（亚组间并不相互排斥）：主动脉瓣狭窄（n=43）、主动脉缩窄（n=123）、左心室发育不全（n=98）、大动脉转位（n=210）和椎体缺损（n=791）。6 966名其他非心脏缺陷的出生缺陷的婴儿作为对照组[13]。一些包括心脏畸形的综合征婴儿，例如唐氏综合征或遗传性心血管上肢畸形综合征（Holt-Oram syndrome）被排除。经过修正潜在的混淆因素，与对照组相比，服用阿司匹林患者发生以下畸形的相对风险度（RR）为：任何心脏畸形0.9（95%CI 0.8～1.1）、主动脉瓣狭窄1.2（95%CI 0.6～2.3）、主动脉缩窄1.0（95%CI 0.6～1.4）、左心室发育不全0.9（95%CI 0.6～1.4）、大动脉转位0.9（95%CI 0.6～1.2）和椎体缺损1.0（95%CI 0.8～1.2）。该研究表明妊娠早期阿司匹林暴露与心脏缺陷风险增加不相关[13]。

2003年进行了一项确定妊娠早期药物应用与心脏缺陷有关的病例对照研究。病例（心血管缺陷不伴有已知的染色体异常）从3个瑞典健康登记中抽取（n=5 015）[14]。对照组为1995—2001年间瑞典出生的所有婴儿（n=577 730）。研究中非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID）和阿司匹林的暴露量病例数和出生缺陷相关优势比（OR，95%CI）分别为：769 880例、1.24（0.99～1.55）；592 052例、1.01（0.76～1.33）。这些结果显示妊娠早期阿司匹林暴露与心脏畸形无关[14]。

3.智商影响

对早期有研究发现，妊娠早期宫内阿司匹林暴露的儿童智商（intelligence quotient，IQ）受到不利影响[15]。1974—1975年间进行的一项纵向前瞻性研究，观察产前阿司匹林暴露对儿童健康和生长发育的影响，研究随访了421名儿童，其中192名（45.6%）的母亲在妊娠前半期有阿司匹林暴露。在儿童4岁时进行检查，发现母亲在妊娠前半期使用阿司匹林与儿童的智商和注意力下降显著相关，且发现女孩比男孩更容易受到影响[15]。

但在1988年一项类似的更大样本量的研究中，得出了不同的结果。研究中围产期合作项目收集了19 226例妊娠，其中妊娠前半期阿司匹林暴露例数为10 159（52.8%）[16]，对照组9 067次妊娠未暴露于阿司匹林。结果发现，妊娠前半期阿司匹林暴露的儿童4岁时平均智商（98.3）高于对照组（96.1），差异有显著的统计学意义（P＜0.000 1）。经过多个混淆因素修正后，组间差异减少到少于1分，但仍有统计学意义。未发现阿司匹林剂量与儿童智商的关系，也未发现儿童的性别显著影响阿司匹林使用对智商的影响。研究者认为宫内阿司匹林暴露对儿童智商无不良影响[16]。

2010年一项研究纳入584有胎盘血管疾病产科病史或患有慢性高血压、肾脏或自身免疫性疾病的妇女，共656名妊娠33周前出生的早产儿童，其中125名妇女（21%）在妊娠期使用低剂量阿司匹林治疗[17]。5岁时检查，结果妊娠期低剂量阿司匹林暴露与儿童的死亡率、脑损伤、脑瘫或整体认知障碍没有显著相关性。但低剂量阿司匹林治疗与总体行为困难改善（aOR 0.44，95%CI 0.19～1.02）和多动的减少（aOR 0.43，95%CI 0.17～1.05）有关。结果表明低剂量阿司匹林与新生儿或长期结局的不良影响无关，而且可能改善极早期早产儿童远期的神经行为困难[17]。

4.腹裂风险增加

1996年的一项病例对照研究比较了妊娠早期药物、习惯和职业暴露与腹裂畸形的相关性，纳入110例腹裂婴儿为病例组、220例无畸形为对照组。结果发现阿司匹林与畸形的显著相关（案例组7例，对照组3例，OR 4.67，95%CI 1.21～18.05）[18]。

2002年一项荟萃分析对先前发表的五项病例对照研究的分析，发现妊娠期服用阿司匹林的母亲，婴儿患胃裂的风险显著增加（OR 2.37，95%CI 1.44～3.88）[8]。同年，Werler等人对206例腹裂婴儿和798例对照组（382例有畸形对照和416例无畸形对照）进行的研究中，发现腹裂组妊娠早期使用阿司匹林比率更高，风险比值比为2.7（95%CI 1.2～5.9）[19]。

5.精神疾病风险

2010年一项研究纳入6 437名儿童，调查母亲在妊娠期间使用阿司匹林和其他镇痛药与后代精神病症状发生之间的关系[20]。结果表明，妊娠期间阿司匹林使用频率的增加与精神病经历风险的增加有关（aOR 1.44，95%CI 1.08～1.92）。母亲高频率或每天使用阿司匹林的风险最高（aOR 2.79，95%CI 1.27～6.07），妊娠期间使用对乙酰氨基酚和其他镇痛药与后代出现精神病症状的风险无关[20]。

6.哮喘风险

2016年一项随访研究纳入了19 928名母亲没有哮喘病史的单胎儿童，随访至7岁[21]。结果发现，子宫内阿司匹林暴露与儿童哮喘风险增加相关（aOR 1.3，95%CI 1.1～1.6）。妊娠早期、中期和晚期暴露的aOR分别为1.1（95%CI 0.87～1.3）、1.2（95%CI 1.0～1.4）和1.4（95%CI 1.1～1.6）。此外，在妊娠晚期使用阿司匹林2～7天或超过7天，哮喘的aOR分别为1.3（95%CI 1.0～1.7）和1.3（95%CI 1.0～1.7）。提示，阿司匹林即使只是在妊娠晚期短暂暴露，也与7岁时儿童哮喘有关[21]。需要更多的研究来仔细检查低剂量阿司匹林及延长暴露时间和儿童远期结果之间的关联。

2018年欧洲一项研究，纳入3 329名儿童，其中523名儿童在出生前仅暴露于阿司匹林，儿童期哮喘的比例为6.0%，与出生前无阿司匹林/对乙酰氨基酚暴露相比，调整后OR为1.36（95%CI 0.90～2.05）。出生前仅暴露于对乙酰氨基酚（n=170）的哮喘风险略高于阿司匹林，相较于无暴露组，调整后OR为1.50（95%CI 0.77～2.90），但无显著统计学意义，研究提示阿司匹林和对乙酰氨基酚对哮喘的影响程度相对温和[22]。

7.脑性瘫痪风险

2012年一项研究纳入877名出生小于28周的婴儿，其中49名妊娠期暴露于阿司匹林、其他NSAID 64名、对乙酰氨基酚442名，评估了妊娠期间母亲用药与极早产儿脑白质损伤和脑性瘫痪（cerebral palsy，CP；简称“脑瘫”）之间的关联[23]。随访结果显示877名婴儿中100名（11.4%）患有CP，其中包括53名（6.04%）四肢瘫痪、31名（3.53%）轻瘫和16名（1.82%）偏瘫。在调整可能需要药物治疗的潜在混杂因素后，服用阿司匹林（OR 3.0，95%CI 1.3～6.9）和NSAID（OR 2.4，95%CI 1.04～5.8）的母亲的婴儿患四肢瘫痪CP的风险仍然增加，而对乙酰氨基酚妊娠期使用与四肢偏瘫CP无显著相关（OR 0.7，95%CI 0.4～1.2）。提示，不能排除妊娠期使用阿司匹林和NSAID导致围产儿脑损伤的可能性[23]。

2018年一项研究纳入来自丹麦全国出生队列和挪威母子队列研究的185 617对母子，检查了母亲在妊娠期间使用对乙酰氨基酚、阿司匹林或布洛芬是否会增加孩子患CP的风险[24]。49%的妊娠报告使用对乙酰氨基酚，3%使用阿司匹林，4%使用布洛芬。与未接触阿司匹林的儿童相比，曾在妊娠期产前接触过阿司匹林的儿童患双侧痉挛性CP的风险升高（aOR 2.4，95%CI 1.1～5.3）。但作者也指出不能排除疾病混淆的可能性[24]。

8.预防胎儿生长受限

阿司匹林已较广泛地用于预防有高风险因素妇女的胎儿生长受限。2017年一项荟萃分析和系统评价纳入45项随机对照试验，共有20 909名孕妇被随机分配至每天服用50～150mg阿司匹林[25]。结果表明，当在≤16周时服用阿司匹林，有一个显著减少和用于预防先兆子痫（相对风险0.57，95%CI 0.43～0.75，P＜0.001）、重度先兆子痫（相对风险0.47，95%CI 0.26～0.83，P=0.009）和胎儿生长受限（相对风险0.56，95%CI 0.44～0.70，P＜0.001）的剂量-反应效果，阿司匹林剂量越高，这3种结果的降低幅度越大。表明在高危女性中，阿司匹林预防先兆子痫、重度先兆子痫和胎儿生长受限的效果是剂量依赖性的，并且在妊娠16周以内开始使用时效果最佳[25]。

低剂量阿司匹林在妊娠期应用，目前已有多项指南推荐。对抗磷脂抗体阳性的合并系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）的妊娠有益。对存在子痫前期、子痫、胎儿宫内生长受限和复发性流产高风险的患者，小剂量阿司匹林（40～150mg/d）也有获益。2021年一项荟萃分析，纳入35项随机对照研究，包括46 568名孕妇，分析表明妊娠期低剂量阿司匹林预防可显著降低先兆子痫、早产、围产期死亡率和宫内发育迟缓的风险，而不会增加出血风险，低剂量阿司匹林可显著增加新生儿出生体质量，但并未降低妊娠高血压的风险[26]。

接近足月使用，阿司匹林可能会延长妊娠和产程，新生儿可能产生严重的出血性合并症。大剂量阿司匹林在妊娠期的安全性尚缺乏研究。妊娠期应避免长期和间断大剂量服用阿司匹林，因其可能影响母亲和新生儿凝血机制，导致出血危险增加。母亲服用全量（＞150mg/d）阿司匹林可能导致妊娠晚期胎儿动脉导管过早关闭。新生儿持续性肺动脉高压（persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN）是动脉导管过早关闭的潜在并发症。此外，非甾体抗炎药（NSAID）在多种动物研究中发现可影响胚胎植入，与人类自然流产风险增加有关，虽然相关性较小（见布洛芬）。

【哺乳期用药研究】

阿司匹林及其代谢物水杨酸可少量分泌至乳汁，但未见因哺乳母亲使用常规剂量阿司匹林的婴儿不良反应报道。1993年一项电话随访研究中，5名婴儿经母乳接触阿司匹林（未指定剂量和婴儿年龄）后没有出现副作用[27]。2017年一项研究对7名母乳喂养妇女的乳汁样本进行测定，评估使用低剂量阿司匹林（81mg）后乙酰水杨酸及其代谢物水杨酸向母乳中的转移，分别在0小时、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时和24小时内收集母乳样本测定乙酰水杨酸和水杨酸的含量[28]。结果表明，所有母乳样品中的乙酰水杨酸水平均低于定量限（0.61ng/ml），而检测到的水杨酸浓度非常低＜平均浓度为24ng/ml，估计相对婴儿剂量为0.4%。哺乳期每天服用81mg阿司匹林应该被认为是安全的[28]。StatPearls数据库指出，乙酰水杨酸（250mg）、对乙酰氨基酚（250mg）和咖啡因（65mg）的组合的所有成分在母乳喂养期间都被认为是安全的[29]。

但阿司匹林与瑞氏综合征相关，可能对母乳喂养的婴儿产生潜在毒性[30]。美国儿科学会建议哺乳期母亲慎用阿司匹林[31]。可考虑使用布洛芬或对乙酰氨基酚作为缓解哺乳期妇女疼痛的。当婴儿患有病毒感染时，在哺乳期避免使用更高剂量的阿司匹林。

【男性用药研究】

2016年一项研究评估了亚慢性剂量阿司匹林对雄性大鼠生殖特征的影响[32]。实验动物分为三组：对照组，阿司匹林亚慢性剂量（12.5mg/kg）治疗30天组和治疗60天组。亚慢性剂量的阿司匹林降低了附睾和睾丸的精子密度、数量和活动度，在大鼠中，组织病理学和初级精原细胞发育（初级精原细胞、次级精原细胞和成熟精母细胞）计数也显著下降。60天治疗组，观察到了造血异常以及肝肾功能障碍。本研究的结果表明，给雄性大鼠服用亚慢性剂量的阿司匹林会导致生殖特征和血清生物化学特性发生改变[32]。

2019年一项动物实验发现长期给予阿司匹林[10mg/（kg·d），持续1月]未增强或减弱成年大鼠或老年大鼠的勃起功能[33]。

2021年一项研究对阿司匹林治疗5周后对雄性大鼠生殖参数的影响进行了调查[34]。25只雄性大鼠随机分配到对照组（n=10）和阿司匹林治疗组（n=15）。结果发现，5周的阿司匹林治疗（12.5mg/kg体质量）降低了大鼠血清睾酮水平、间质细胞数、精子计数、精子活力、精子管状分化指数和精子发生指数和再群体指数，染色质凝聚受损和精子DNA断裂增加[34]。

而2020年一项荟萃分析纳入两项随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），共214名符合标准的男性，发现阿司匹林对血管源性男性勃起功能障碍有改善作用[35]。两项RCT的参与者被随机分为干预组和安慰剂组。其中一项RCT使用阿司匹林作为干预药物，每日剂量为100mg，而另一项剂量为每天3次，每次80mg。两项试验都评估了干预6周后的结果。结果发现患者服用阿司匹林后表现出勃起功能的显著改善（平均差异5.14，95%CI 3.89～6.40）。但目前相关研究有限，阿司匹林的剂量不同，需要更多的研究来支持这项荟萃分析的结果[35]。

【药师建议】

阿司匹林妊娠期使用的研究较多，总体低剂量阿司匹林妊娠期暴露与出生缺陷风险增加无显著相关。妊娠期阿司匹林暴露与心脏缺陷、智商影响、哮喘、脑瘫的风险研究目前尚存争议。此外还有少数研究认为妊娠期阿司匹林暴露增加子代腹裂和精神疾病风险。目前大量研究证实阿司匹林对抗磷脂抗体阳性的合并SLE的妊娠有益。对存在妊娠期高血压子痫前期、子痫、胎儿宫内生长受限和复发性流产高风险的患者，小剂量阿司匹林（40～150mg/d）也有获益。已有较多的指南推荐阿司匹林用于有高危因素的孕妇，预防胎儿生长受限。

因阿司匹林与瑞氏综合征相关，对婴儿有潜在不良影响，建议哺乳期避免使用。