阿奇霉素　Azithromycin

【别名】

希舒美、泰力特、Zithromax、AzaSite、Zmax

【药理学分类】

抗感染药物-抗生素

【剂型】

片剂、糖浆剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、混悬剂、散剂

【妊娠期风险】

FDA原分级B；适用a

【哺乳期风险】

L2-有限数据-可能适用b

【说明书建议】

从已发表的文献和在孕妇中使用阿奇霉素几十年的上市后经验中获得的可用数据没有发现任何与药物相关的重大出生缺陷、流产或不良母婴结局的风险。

【重要参数】

Mw 749，F 37%，t_1/2 68.9～71.8小时（母乳的半衰期中位数为15.6小时），PB 7%～51%，RID 5.9%，t_max 3～4小时。

【国内外指南】

2020年，欧洲呼吸学会/澳大利亚和新西兰胸科学会发表了关于慢性气道疾病妇女生殖和妊娠管理的声明，将阿奇霉素归类为“可能安全”[1]。

【妊娠期用药研究】

1.动物数据

最新研究结果提示[2]，产前阿奇霉素暴露可引起小鼠胎儿肝发育毒性，其主要机制之一是阿奇霉素激活GR-C/EBPα信号，抑制IGF1信号通路，进而干扰肝脏增殖、凋亡、分化及糖脂代谢。

2.人类数据

胎盘转移研究数据显示，不足3%的母体阿奇霉素会到达胎儿组织[3]。一项回顾性人群研究确定了1 620名婴儿的母亲曾在妊娠期使用阿奇霉素[4]，尚未发现后代心脏、肌肉骨骼、泌尿生殖、胃肠或中枢神经系统（central nervous system，CNS）的出生缺陷。

2012年，挪威学者[5]研究了180 120名在2004年至2007年间怀孕暴露于抗菌药物的妇女，比较了在妊娠早期服用红霉素（n=1 786，1.0%），青霉素V（n=4 921，2.7%）或阿莫西林（n=1 599，0.9%）以及在此期间未服用任何全身性抗菌药物（n=163 653，90.9%）的妇女的妊娠结局,研究未发现妊娠期使用红霉素或其他大环内酯类药物与先天性畸形、心血管畸形或任何其他特定畸形有关。在妊娠早期使用红霉素的风险（如果有的话）较低。

2015年[6]加拿大学者针对在妊娠期间使用大环内酯类药物和出生缺陷风险进行了一项基于人群的研究，从魁北克省妊娠队列（1998—2008年）中，对妊娠早期暴露于大环内酯或青霉素的妇女和未暴露的妇女进行了研究。研究包括135 859次妊娠；在前三个月中，有914人暴露于阿奇霉素，734人暴露于红霉素，686人暴露于克拉霉素，9 106人暴露于青霉素。结果发现，调整了潜在的混杂因素后，妊娠早期使用阿奇霉素（aRR 1.19，95%CI 0.98～1.44；120例暴露病例），红霉素（aRR 0.96，95%CI 0.74～1.24；66例暴露病例）和克拉霉素（aRR 1.12，95%CI 0.99～1.42；79例暴露病例）的主要先天性畸形风险与对照组无统计学差异。未观察到与心脏畸形的关联。结果表明在妊娠期前三个月暴露于任一大环内酯类药物与主要畸形和心血管畸形的风险没有统计学显著相关。

2017年Flory T. Muanda等[7]在魁北克省做了妊娠早期使用抗菌药物与流产关系的队列研究，在对潜在的混杂因素进行调整后，使用阿奇霉素（OR 1.65，95%CI 1.34～2.02；110例）、克拉霉素（OR 2.35，95%CI 1.90～2.91；111例）、甲硝唑（OR 1.70，95%CI 1.27～2.26；53例）、磺胺类药物（OR 2.01，95%CI 1.36～2.97；30例）、四环素（OR 2.59，95%CI 1.97～3.41；67例）和喹诺酮类药物（OR 2.72，95%CI 2.27～3.27；160例）与自然流产风险增加相关。研究结果表明妊娠早期使用大环内酯类（不包括红霉素）、喹诺酮类、四环素类、磺胺类药物及甲硝唑与自然流产风险增加有关，但不排除严重感染本身的混杂因素影响。当使用青霉素或头孢菌素作为比较组时，结果类似。

2019年Damkier P等[8]针对丹麦在2000年至2015年间出生的所有的单胎活产儿童进行了一项大型队列研究，合并了有效且全面的丹麦全民医疗保健和公民登记数据以及怀孕、尤其是妊娠期前三个月处方药物购买和先天性畸形的数据。使用Logistic回归，计算了10种最常用抗菌药物（不包括作为对照的4种青霉素）的先天性畸形（分别是主要先天畸形和心脏先天畸形）的优势比。结果表明：与对照组相比，在妊娠早期接触包括阿奇霉素在内的10种常用的抗菌药物后，先天性畸形的风险没有增加。该研究纳入妊娠早期暴露于罗红霉素3 027例，暴露于阿奇霉素5 037例，研究结果提示妊娠早期暴露于这些药物是安全的或仅有很小的风险。

2020年英国一项队列研究[9]，纳入104 605名出生于1990年至2016年间的儿童（使用了英国6.9%人口的临床数据库，包括2 170例在母亲妊娠期前三个月使用大环内酯类药物的活产妊娠）。其母亲曾于妊娠4周至分娩期间使用一种大环内酯类药物（红霉素、克拉霉素或阿奇霉素）或一种青霉素单药治疗，结果显示相较于青霉素，妊娠早期使用大环内酯类药物与重大畸形风险增加相关（aRR 1.55，95%CI 1.19～2.03），特别是心血管畸形风险（aRR 1.62，95%CI 1.05～2.51）；任何妊娠阶段大环内酯类药物均与生殖道畸形风险增加相关（aRR 1.58，95%CI 1.14～2.19）。

大环内酯类药物的广泛使用，增加了1.5倍的风险，导致过度出生缺陷，然而这可以通过使用替代抗菌药物来预防。2021年丹麦进行了一项基于历史登记的队列研究，对1997年1月1日至2016年12月31日期间丹麦所有记录的妊娠进行了基于历史登记的队列研究。丹麦的分析包括13 017例使用大环内酯类药物的妊娠与青霉素对照组配比1∶1，其中4 711例（36.19%）使用阿奇霉素、468例（3.59%）克拉霉素、5 458例（41.93%）红霉素、2 375例（18.24%）罗红霉素，5例（0.04%）螺旋霉素，匹配并对照了13 017例使用青霉素。这项全国性队列研究结果表明在妊娠期前三个月使用大环内酯类药物与主要出生缺陷之间没有显著关联。与英国最近的一项队列研究相比，该研究发现12个器官特异性出生缺陷亚组（包括心脏缺陷）中任何一个的风险均未显著增加，并且没有证据表明个体大环内酯类药物与主要出生缺陷风险增加存在显著关联[10]。

2021年丹麦的研究[10]与2020年英国的研究[9]相比，有几点优势。①丹麦的研究具有更大的样本量：英国研究6.9%人口的临床数据库，包括2 170例在妊娠期前三个月使用大环内酯类的活产妊娠，而丹麦研究包括13 017例妊娠期前三个月使用大环内酯类药物的活产妊娠，青霉素暴露数的妊娠数1∶1匹配；②两者研究方法不同：英国研究为抽样研究，而丹麦为全国性的队列；③出生缺陷登记方式不同：在英国的研究中，出生缺陷信息是从儿童三岁体检时的全科医师记录中收集的，其中诊断是手动输入到患者记录中的[10]，而丹麦从医院住院和门诊获得的出生缺陷的数据，所有出生缺陷诊断都会自动记录在注册表中。根据欧洲先天性异常流行病学监测人口登记网（European network of population-based registries for the epidemiological surveillance of congenital anomalies，EUROCAT）的主要先天性异常亚组的分类系统，严重出生缺陷被定义为出生后第一年内被诊断出的婴儿。

【哺乳期用药研究】

阿奇霉素可在乳汁中蓄积，其在乳汁中的浓度与母亲给药剂量和疗程相关。30名孕妇在剖宫产术前15分钟、30分钟或60分钟前静脉注射500mg阿奇霉素，随后检测了其中8位母亲的母乳样本，在母乳中的半衰期约为15.6小时。药代动力学模型预测阿奇霉素在乳汁中的峰值浓度出现在给药后的24小时，伴有长时间的消除期。在给药后30.7小时，药物平均浓度为17μg/L。研究人员认为从乳汁中获取的药物暴露量不足以产生临床作用，因此并不具有临床重要价值[3,11]。

直接给予新生儿阿奇霉素可能引起罕见但严重的不良反应：假膜性结肠炎，肥厚性幽门狭窄[12]，但通常情况下母乳中的药物量不大可能引起临床效应。一个案例报道显示一名患者首日被给予1g阿奇霉素，接下来的2日500mg/d，乳汁中的浓度从0.64mg/L升到2.8mg/L，预计婴儿接受阿奇霉素的剂量约为0.4mg/（kg·d），远远低于新生儿的治疗剂量（5～10mg/kg）a。

【男性用药研究】

暂无数据。

【药师建议】

研究结果表明妊娠早期使用大环内酯类（不包括红霉素）与自然流产风险增加有关，但不排除严重感染本身的混杂因素影响。有研究认为妊娠早期使用大环内酯类药物与重大畸形风险增加相关，特别是心血管畸形风险；任何妊娠阶段大环内酯类药物使用均与生殖道畸形风险增加相关。但随后更大型的队列研究并未发现妊娠期间使用大环内酯类药物与主要出生缺陷风险之间存在关联，包括心脏缺陷。哺乳期使用阿奇霉素母乳喂养时要注意观察婴儿反应，如呕吐、腹泻、胃肠道菌群变化等。