奥氮平　Olanzapine

【别名】

再普乐、奥拉扎平、欧兰宁、悉敏、Zyprexa

【药理学分类】

主要作用于中枢神经系统药物-抗精神病药

【剂型】

片剂、注射剂

【妊娠期风险】

FDA原分级C；适用-母亲获益＞＞胚胎/胎儿风险a

【哺乳期风险】

L2-有限数据-可能适用b

【说明书建议】

妊娠：对孕妇还没有足够的对照试验研究。已经妊娠或奥氮平治疗期间准备妊娠的患者，要和医师沟通。由于经验有限，只有当可能的获益大于对胎儿的潜在危险时方能使用本药。在妊娠期的最后三个月使用抗精神病药（包括奥氮平）的母亲，新生儿有出现不同程度及持续时间的不良反应（包括锥体外系症状和/或停药反应）的风险，已有激越、肌张力升高、肌张力减退、震颤、嗜睡、呼吸窘迫和喂食障碍的报告。因此，新生儿应密切监护。在一项健康妇女的哺乳研究中，奥氮平通过乳汁排泄。稳态时平均婴儿暴露量（mg/kg）估计是母体奥氮平剂量（mg/kg）的1.8%。如果患者服用奥氮平，不建议哺乳。

【重要参数】

Mw 312，t_1/2 21～54小时，t_max 5～8小时，F＞57%，RID 0.28%～2.24%，M/P 0.38，PB 93%。

【国内外指南】

2017年英国精神药理协会（BAP）关于《妊娠和产后使用精神药物的共识指南》指出，现有的证据表明，第二代抗精神病药（second generation antipsychotics，SGAs）——奥氮平的妊娠期安全性数据相对较多，它不是主要的致畸物，几乎未发现致畸关联。妊娠期暴露于抗精神病药，没有证据表明死产或自然流产的风险增加。妊娠期使用SGAs，可能会增加妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）的风险，建议做葡萄糖耐量试验进行糖尿病筛查，并确保按照适当的指导进行管理。奥氮平可能会导致内分泌紊乱，使催乳素升高，损害男/女性的生育能力。由于复发的风险，一般不建议更换药物。有证据表明，奥氮平的RID值较低。没有严重不良反应的报道。建议密切监视接近分娩时暴露于抗精神病药的婴儿或由服用抗精神病药的母亲哺乳的婴儿。对于患有双向情感障碍且在妊娠期间未服药的妇女，在分娩后第1天重新开始服用有效的抗精神病药，如奥氮平/喹硫平，可能会预防部分（而非全部）早期复发[1]。

【妊娠期用药研究】

1.动物数据

在高达18mg/（kg·d）的大鼠剂量和30mg/（kg·d）的兔子剂量的口服生殖研究中（基于体表面积，分别是人类最大推荐剂量的9倍和30倍），未观察到肢体方面的致畸性证据。在一项大鼠致畸研究中，当剂量为18mg/（kg·d）时，观察到生化妊娠率和死胎数量增加。当剂量为10mg/（kg·d）时妊娠期延长（人类最大推荐剂量的5倍）。在一项兔子的致畸研究中，母体毒性剂量为30mg/（kg·d）（人类最大推荐剂量的30倍）时发生胎儿毒性，表现为生化妊娠率增加和胎儿体质量下降。大鼠实验证明奥氮平会发生胎盘转移[2]。

2018年一项研究测试了CD1小鼠产前暴露于奥氮平是否会影响第一代（F1）和第二代（F2）小鼠的代谢。结果发现，在F1小鼠中，奥氮平产前治疗导致新生儿体质量下降，且仅在雄性动物中持续终生；F1雌性小鼠也表现出葡萄糖耐受性改变。F2小鼠由正常雄性小鼠与F1雌性小鼠在产前接触奥氮平后交配而生，表现出较高的出生体质量，仅在F2雌性动物中持续存在。结果表明，产前奥氮平暴露诱导成年后后代小鼠葡萄糖耐量改变和性别特异性，并建议须仔细监测妊娠期间暴露于奥氮平的儿童[3]。

2.人类数据

（1）胎盘通过率：

2007年一项前瞻性观察研究纳入了妊娠期暴露于非典型抗精神病药的50名女性，结果显示该类药物可通过胎盘屏障。采集分娩时母体和脐带血样，测定结果发现奥氮平能通过胎盘，且通过率是72.1%（SD=42.0%），与其他抗精神病药（氟哌利多、利培酮）相比是最高的[4]。

（2）孕妇使用奥氮平的致畸风险：

2000年一项研究观察了23例奥氮平暴露的孕妇，在患者的妊娠结局中未发现自然流产、死产、早产或严重畸形的风险增加[5]。

2005年一项研究为确定非典型抗精神病药是否会使一般人群的主要畸形率升高，对151名在妊娠早期接受抗精神病药（奥氮平、利培酮、喹硫平和氯氮平）治疗的妇女与未接受任何药物治疗的151名妇女进行比较。结果发现，两组之间的主要先天畸形在统计学上没有显著差异[6]。

2013年一项研究表明妊娠期暴露于奥氮平未发现出生缺陷风险增加[7]。

2015年一项研究报道了妊娠早期暴露于奥氮平、喹硫平、利培酮和阿立哌唑的先天畸形率。结果显示：在1 090名妊娠早期暴露于奥氮平病例中，有38例（3.5%）畸形，相对危险度和95%CI分别为1.0（0.7～1.4）。该综述得出的结论是，妊娠早期暴露于奥氮平并未明显增加先天性畸形的风险，已有的安全性数据表明奥氮平可作为妊娠早期的一线药物[8]。

2016年美国进行了一项全国性队列研究，以确定妊娠早期接触抗精神病药相关的先天性畸形和整体心脏畸形的风险。2000—2010年约有136万名妇女分娩，在调整关键混杂因素后，与未暴露于抗精神病药的女性相比，发现接触奥氮平（n=1 394）后风险没有明显增加[9]。

2018年一项重点对妊娠期间使用SGAs的安全性进行回顾分析。23项研究提供了14 382名妊娠期间使用SGAs的各种妊娠结局。结果显示，宫内暴露于阿立哌唑、奥氮平和喹硫平与主要先天性畸形的风险增加无关，而利培酮和帕利培酮可能与非常轻微的先天性畸形风险增加有关[10]。

2021年一项基于人群的出生队列研究，使用芬兰1996—2017年药物和妊娠数据库中提取的国家登记数据，排除了遗传条件，使用多元逻辑回归模型比较了暴露于SGAs和两个对照组（露于第一代抗精神病药和未暴露于任何抗精神病药）胎儿重大先天畸形（major congenital malformation，MCM）的风险。与未暴露组相比，奥氮平使用与总体MCM风险增加相关（OR 2.12，95%CI 1.19～3.76），特别是骨骼肌畸形风险增加（OR 3.71，95%CI 1.35～10.1），但与暴露于第一代抗精神病药组相比，未显示出显著差异[11]。

（3）妊娠晚期暴露对新生儿的影响：

FDA更新了抗精神病药（包括奥氮平）标签上关于孕妇的用药警告内容，这些警告包括对新生儿锥体外系和戒断症状的潜在危险。FDA数据库发现69例新生儿锥体外系和戒断症状，包括躁动、肌张力过高、肌张力减退、震颤、嗜睡、呼吸窘迫和喂养障碍。FDA建议临床医师对妊娠晚期暴露于抗精神病药的新生儿进行相关监测，有些新生儿锥体外系和/或戒断症状会在数小时或数天内消失，不需要特殊治疗；有些新生儿可能需要较长时间的住院治疗[12]。

（4）妊娠期使用与妊娠糖尿病的风险：

少数研究和病例报告表明，抗精神病药使用者在妊娠期间发生妊娠糖尿病的风险增加，但也有研究未发现任何相关性。

2012年一项研究对2005年7月1日—2009年12月31日期间在瑞典分娩的所有妇女进行分析，探讨了妊娠期服用抗精神病药对妊娠糖尿病和胎儿生长的影响。结果发现，奥氮平和/或氯氮平的风险增加幅度相似，但没有统计学意义（OR 1.94，95%CI 0.97～3.91），在妊娠期间使用抗精神病药的女性患妊娠糖尿病的风险增加[13]。

2018年一项研究[10]评估了妊娠期继续使用抗精神病药是否增加妊娠糖尿病的风险，研究纳入妊娠期前三个月使用了抗精神病药（阿立哌唑n=1 924、齐拉西酮n=673、喹硫平n=4 533、利培酮n=1 824、奥氮平n=1 425）的非糖尿病女性，与停药者相比（在妊娠期间继续接受抗精神病药治疗的女性通常有更高的合并症和更长的抗精神病药使用时间），继续服用者发生妊娠糖尿病的风险分别为：阿立哌唑为4.8%和4.5%，齐拉西酮为4.2%和3.8%，喹硫平为7.1%和4.1%，利培酮为6.4%和4.1%，以及奥氮平为12%和4.7%。阿立哌唑的调整后相对风险为0.82（95%CI 0.50～1.33），齐拉西酮为0.76（95%CI 0.29～2.00），喹硫平为1.28（95%CI 1.01～1.62），利培酮为1.09（95%CI 0.70～1.70），奥氮平为1.61（95%CI 1.13～2.29）。研究者认为，与在妊娠前停止使用非典型抗精神病药的女性相比，继续使用奥氮平或喹硫平治疗的女性患妊娠糖尿病的风险增加，这可能是这两种药物相关的代谢作用所致[14]。

2019年一项研究回顾分析了妊娠期间使用抗精神病药与妊娠糖尿病之间的潜在关系，共检查了10项符合审查标准的相关研究。这些研究数据表明，使用抗精神病药的孕妇和非药物治疗组的妊娠糖尿病患病率分别为2.6%～22%和0.95%～10.7%。已有的证据表明，抗精神病药（包括第一代和第二代抗精神病药）与患妊娠糖尿病风险之间没有显著关系[15]。

（5）对早产的影响：

2013年一项研究回顾和分析了礼来公司的全球安全数据库中所有关于妊娠和/或哺乳期间使用奥氮平的自发报告数据。有610例使用奥氮平的妊娠结果数据可用，其大多数妇女正常生育（66%），有9.8%的孕妇报告早产，这与一般人群中报告的胎儿结局发生率没有显著差异[7]。

Micromedex妊娠评级：胎儿风险不排除。

【哺乳期用药研究】

2003年一项研究[11]报道了7名女性乳汁中的奥氮平浓度，发现6名女性乳汁中药物峰浓度中位数为8.8μg/L（范围1.2～22.7μg/L），达峰时间为服药后5.2小时（范围0.7～13.2小时），M/P比值（以AUC计）为0.38，婴儿血浆奥氮平浓度低于检测限（1～5μg/L），未见乳儿不良反应，计算出相对婴儿剂量为1.02%。第7名女性服药后6小时M/P比为0.75。所有婴儿均健康，未观察到不良反应[16]。

2008年一项包含1950—2008年的系统性综述研究未能得出关于抗精神病药治疗期间母乳喂养的风险/益处的结论，但明确指出，母乳喂养期间不应使用氯氮平（可能在婴儿体内诱发潜在的危及生命的事件）和奥氮平（似乎与母乳喂养婴儿诱发锥体外系反应的风险增加有关）[17]。

2009年一项研究通过搜索Medline（1967—2008年）、Embase（1975—2008年）和PsycINFO（1967—2008年）数据库对母乳喂养期间使用抗精神病药进行了一项系统性评价。作者推荐氯丙嗪和奥氮平作为治疗母乳喂养母亲精神病的首选药物，因为这些抗精神病药经母乳排泄程度最低。由于氯氮平和舒必利的婴儿相对剂量较高，因此在母乳喂养期间被列为禁忌[18]。

2013年为了确定在哺乳期间使用抗精神病药的安全性，一项研究通过搜索更新至2012年3月的Medline、LactMed和Reprotox数据库，对临床中使用的21种抗精神病药的哺乳期使用安全性进行评估。发现64例暴露于奥氮平母乳喂养（母体剂量为5～20mg/d）的婴儿中，3例出现嗜睡，1例体质量增速减慢，1例发育延迟。该研究将奥氮平归为母乳喂养可接受的类别[19]。

同年，一项研究回顾和分析了礼来公司的全球安全数据库中所有关于妊娠和/或哺乳期间使用奥氮平的自发报告数据。共有102例孕妇报告在母乳喂养期间接受奥氮平治疗。在这些婴儿中，最常见的不良事件是嗜睡（3.9%）、易怒（2%）、震颤（2%）和失眠（2%）[7]。

2015年一项关于使用SGAs对新生儿睡眠和发育标志进行监测的系统性评价指出，尤其是与其他抗精神病药同时使用时，奥氮平似乎是母乳喂养期间的一线药物[20]。

2016年对SGAs在母乳喂养婴儿中的安全性进行的审查，确定了206例暴露婴儿中的37项研究（其中170例暴露于奥氮平），没有严重不良反应的报道。但接触抗精神病药后可能出现嗜睡、烦躁、运动异常和喂养不良，应适当监测婴儿，尤其是在高风险婴儿（例如早产或低体质量儿）中[21]。

2018年一项个例病案研究报道了一例妇女在妊娠期和哺乳期间接受非典型抗精神病药奥氮平帕莫酸盐（ZypAdhera®）储库制剂通过肌内注射治疗。报告表明，奥氮平在母乳中排泄，但母乳喂养婴儿的奥氮平浓度非常低，未导致任何不良反应[22]。

2021年一项研究介绍了一种新的哺乳期使用精神药物的安全评分系统，基于报告的总样本、报告的最大相对婴儿剂量、报告的相对婴儿剂量样本量、婴儿血浆药物水平、报告的任何不良反应的发生率和报告的严重不良反应等6个安全性参数。得出奥氮平被认定为“具有良好的安全性”[23]。

同时，制造商汇编了母亲服用奥氮平的母乳喂养婴儿的不良反应报告，报告汇编自医师和母亲的自发性报告、临床试验和发表的文章。总的来说，102名母乳喂养婴儿的母亲正在服用奥氮平。其中有62例报告在妊娠期间服用，平均每天口服7.4mg。据报道，30名哺乳期母亲接触奥氮平的时间中位数为30天，平均为74天。在通过母乳接触奥氮平的婴儿中，据报道有15.6%的婴儿出现了不良反应，主要是嗜睡、易怒、震颤和失眠[7]。至少有部分不良反应似乎是产前接触奥氮平所致。

Micromedex哺乳评级：婴儿风险不排除。

【男性用药研究】

2013年一项研究采用成年雄性大鼠通过腹腔给药暴露于奥氮平[1～10mg/（kg·d）]45天，结果显示血浆睾酮水平降低，睾丸、附睾和前列腺质量减少。生精组织病理学和组织形态计量学分析表明睾丸变性。此外，还观察到生殖细胞脱落、合胞体多核细胞、支持细胞空泡化以及坏死和凋亡生殖细胞的存在。说明奥氮平对大鼠的治疗促进了睾丸的内分泌变化和损伤，导致精子产生障碍[24]。

2021年一项研究通过雄性大鼠口服2.5mg/kg、5mg/kg或10mg/kg奥氮平28天来评估其生殖毒性作用。研究对大鼠的精子浓度、活力和形态以及DNA损伤进行了测定，并对睾丸组织进行了病理学检查。结果显示，与对照组相比，5～10mg/kg奥氮平给药组的正常精子形态降低，并且奥氮平给药组的睾丸结构中的病理学结构改变明显。确定奥氮平给药组的血清黄体生成素、血清促卵泡激素和睾酮水平降低。此外，还测定和评估了睾丸组织中还原型谷胱甘肽水平，以其降低作为奥氮平在睾丸中诱导氧化应激的标志。结论显示，奥氮平给药对大鼠产生生殖毒性作用。这种病理变化伴随着激素水平和睾丸氧化应激的改变而改变[25]。

【药师建议】

基于目前的多项研究结果，提示宫内暴露于奥氮平几乎不会对胎儿造成先天性畸形，但妊娠晚期暴露于奥氮平的新生儿可能会出现锥体外系和/或戒断症状，需要加强监护。妊娠期间使用奥氮平可能与葡萄糖代谢异常相关，建议做糖耐量试验。在疾病需要的前提下，孕妇可首选使用奥氮平治疗急性或慢性精神疾病，不建议在治疗中更换药物，建议补充叶酸以降低神经管畸形的风险。

奥氮平可分泌入乳汁，基于有限的数据，奥氮平的RID低，未报告母乳喂养儿童有出现严重不良反应。哺乳期使用奥氮平进行母乳喂养，被认为是相对安全的，可权衡利弊继续母乳喂养。