病例6　脑膜瘤患者能进行激素补充治疗吗

一、病历摘要

58岁女性，因“绝经5年，睡眠障碍伴情绪改变5年，腰背关节痛半年”就诊。患者5年前自然绝经，绝经后出现睡眠障碍伴情绪改变，2年前无明显诱因出现右眼视力下降，无明显头痛，无恶心、呕吐，无眼球运动障碍，无肢体乏力及抽搐，于当地眼科就诊后行头颅MRI，提示颅内占位性病变，为进一步治疗患者于2019年11月就诊于北京天坛医院，临床诊断为脑膜瘤，2019年12月在全麻下行右额颞断颧弓蝶骨嵴肿瘤切除术及人工硬膜修补术，镜下将肿瘤病灶全部切除。术后病理诊断脑膜瘤。现术后1年，恢复好，复查头颅MRI未见肿瘤复发。目前患者主要有睡眠障碍，需口服安眠药，经常出现情绪波动且不能自控，对生活缺乏信心，易疲乏，伴有腰背部及关节痛，皮肤感觉异常，性生活困难（Kupperman评分22分）。患者2020年12月就诊于北京天坛医院妇科门诊进行咨询。

1.既往史

高血压病史3年余，口服药物控制血压尚可。否认肝炎、结核等传染病病史，否认心脏病及糖尿病等病史，否认血栓栓塞病史。

2.月经、婚育史

既往月经规律，绝经5年，无绝经后出血，G4P3。

3.家族史

否认家族遗传性疾病史。

4.体格检查

身高167cm，体重75kg；BMI 26.89kg/m2。腰围82cm，臀围93cm，血压141/88mmHg。一般情况好，心肺未及异常，腹软，无压痛。四肢活动好。神经系统检查未见异常。

5.妇科检查

外阴萎缩；阴道通畅，黏膜菲薄，点状充血；子宫颈萎缩，子宫萎缩，活动好，无压痛，双附件区未及包块，无压痛。

6.辅助检查

（1）性激素六项（2020年12月16日）：

FSH 98.11mIU/ml，LH 36.55mIU/ml，E2 20.76pg/ml，P 0.41ng/ml，PRL 4.37ng/ml，T 0.15ng/ml。

（2）甲状腺功能：

无明显异常。

（3）盆腔超声检查（2020年12月16日）：

子宫中位，大小约3.3cm×3.4cm×2.9cm，内膜呈线状，厚约0.3cm，双侧卵巢萎缩，盆腔未见明显异常。

（4）液基薄层细胞学检查（thin-prep cytology test，TCT）：

未见上皮内病变细胞。

（5）人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）：

阴性。

（6）双能X线骨密度检查：

骨量减少。

（7）乳腺超声：

乳腺组织分布均匀，未见占位性病变。

（8）Kupperman评分：

22分。

7.诊断

（1）更年期综合征。

（2）脑膜瘤（肿瘤全部切除术后）。

（3）骨量减少。

8.治疗

（1）心理指导。

（2）补钙、合理饮食、生活习惯及运动指导。

（3）给予植物药莉芙敏改善更年期相关症状。

二、病例分析

脑膜瘤是一种生长缓慢的良性脑肿瘤，占所有颅内肿瘤的15%～20%，女性发病大概为男性的2倍。最常见的部位是颅骨或小脑幕的下部，其次是蝶骨嵴、鞍上区和嗅沟。脑膜瘤来源于蛛网膜绒毛、血管周围间隙基质和脉络膜丛中的蛛网膜细胞。大多数脑膜瘤是界限分明的薄包膜肿瘤。它们生长缓慢，可能会压迫大脑并侵蚀到邻近的结构中。目前的研究认为高剂量电离辐射和某些罕见的遗传因素是脑膜瘤发病的危险因素，但这只能解释一小部分患者的病因。超过70%的脑膜瘤表达孕激素受体，而30%的脑膜瘤也会表达雌激素受体。很多文献报道女性脑膜瘤发病率高可能与性激素在这些肿瘤的发展中发挥作用有关。在50～64岁的女性中，有文献报道脑膜瘤与乳腺癌之间有显著的联系，脑膜瘤的患者发生乳腺癌的概率有小幅升高，在已经确诊为乳腺癌的女性中，未来脑膜瘤的发生率有所升高。因此，患脑膜瘤的妇女应被视为乳腺癌筛查的高危人群。

有关激素替代治疗与中枢神经系统肿瘤相关性的百万妇女参与的研究结果显示，110万绝经女性中，平均随访5.3年，中枢神经系统肿瘤的发生率为1.15‰，与完全没有接受激素替代治疗（hormone replacement therapy，HRT）的患者相比，中枢神经系统肿瘤的发生率稍有增加，但是这种风险的增加主要与单用雌激素有关，雌孕激素联合治疗并没有增加神经系统肿瘤发生的风险。而肿瘤的病理类型（神经胶质瘤、脑膜瘤、听神经瘤）与激素使用的时间、药物的种类并无显著相关性。从这一点上好像是性激素的使用会增加神经系统肿瘤发生的风险。但是这些研究的证据等级较低，而且绝大部分并不是直接证据。而且，神经系统肿瘤的发生率本身比较低，目前有关HRT治疗与神经系统肿瘤的研究大都是回顾性的，而且神经系统肿瘤本身也会影响患者的认知和记忆，这些混杂因素可能会影响HRT治疗与神经系统肿瘤之间关系的结论。

2020年发表的癌症幸存者激素替代治疗的一篇综述表明，神经系统肿瘤，尤其是脑膜瘤和胶质瘤，可能对雌激素敏感，甚至对孕酮更敏感，激素可以刺激它们的生长和复发，因此应避免对这些患者进行激素替代治疗。另一篇有关激素在绝经前脑膜瘤患者中的研究表明，对于已经明确诊断的脑膜瘤年轻患者，在避孕或者生殖的相关治疗中，应尽量避免使用孕激素类药物，以避免肿瘤压迫症状的发生和肿瘤进展的风险。

关于在脑膜瘤患者中使用绝经激素治疗（menopause hormone therapy，MHT）目前仍是存在争议的。一般来说，孕激素是禁忌的，因为绝大多数脑膜瘤都表达有孕激素受体，即使是左炔诺孕酮宫内节育系统也不推荐使用，所以并不推荐有子宫的脑膜瘤术后患者接受绝经激素治疗，即使手术已经完全将肿瘤切除。而对于无子宫的女性，绝经激素治疗中仅需要应用雌激素，但仍然有一些数据表明雌激素也能刺激脑膜瘤生长，虽然速度很慢。因此，对于无子宫的女性，只有在定期通过影像学检查密切监测脑膜瘤变化的情况下，才可以谨慎应用雌激素，而不能仅仅观察患者临床症状（如头痛、视力等）。若患者更年期症状严重，肿瘤专家评估为无瘤存活，患者知情同意，可考虑个体化地进行绝经激素治疗。

随着手术和放化疗水平的不断提高，肿瘤患者的存活率逐渐提高。肿瘤患者在治疗疾病后不仅要延长生存期，还需要提高生存质量。考虑到激素补充治疗有可能会增加肿瘤复发风险，因此在进行绝经激素治疗前，需要与患者及家属充分沟通，并与相关专科医师进行充分地商讨，平衡治疗的利与弊，确有禁忌证或患者不愿意接受绝经激素治疗时，可采用一些替代产品来缓解相关症状，如黑升麻提取物，不刺激雌孕激素受体，并且也能改善患者的一些更年期症状。此外，一些抗抑郁药物（如文拉法辛）对改善潮热也有一定作用，需要与专科医师共同会诊讨论后使用。而一些含有大豆或红三叶草的草药并不推荐使用，因为它们可能含有黄体酮类的物质而刺激孕激素受体。这类患者日常饮食中的豆制品食用也不宜过多，但2～3次/周是没问题的。

（张露平　阮祥燕　Alfred O.Mueck）