病例1-5　连续流产5次后的再次妊娠

【病史】

患者冯某，32岁，G6P0+5。因“停经38+5周，阴道排液3+小时”入院。

患者末次月经2020年8月12日，孕期于我院建立孕妇档案（以下简称建档），规律产前检查。因孕前合并甲状腺功能减退症长期口服左甲状腺素钠片50μg，q.d.。孕中期口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）示空腹血糖 5.27mmol/L，诊断为妊娠期糖尿病，饮食及运动控制血糖效果佳。因孕前复发流产史诊断为抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS），自孕早期开始口服阿司匹林（75mg，q.d.）、甲泼尼龙片（8mg，q.d.）、羟氯喹片（0.2g，b.i.d.）以及皮下注射磺达肝癸钠注射液（0.5ml，q.d.），用药期间患者无牙龈出血、皮下瘀点、瘀斑等，孕36周时停用阿司匹林。3+小时前阴道排液，伴不规律腹痛。

患者既往有4次停经6～8周期间自然流产史，1次孕9周自然胎停史，夫妻双方染色体检查均未见异常。一年前因反复孕早期自然流产史先后2次（间隔3个月）检查狼疮抗凝物阳性，血栓弹力图及血浆D-二聚体结果显示血液高凝状态，诊断为抗磷脂综合征和获得性易栓症，给予达肝素钠注射液（0.2ml，b.i.d.）、甲泼尼龙（4mg，q.d.）、阿司匹林（75mg，q.d.）、环孢素（50mg，b.i.d.）、免疫球蛋白等治疗，于孕前2个月复查血栓弹力图、凝血功能及D-二聚体均正常。

入院查体：生命体征正常，心肺听诊阴性。专科查体示，宫高33cm，腹围 102cm，估计胎儿体重 3 300g，胎心 145 次 /min；阴道检查示，头先露，宫颈管消退50%，宫口未开，阴道后穹窿可见明显清亮液池，pH试纸变蓝。坐骨结节间径9.0cm，内骨盆未见异常。

辅助检查：血常规、尿常规、凝血功能及肝肾功能均无异常。2周前门诊复查狼疮抗凝物（lupus anticoagulant，LA）1 32.5秒（参考值 31～38.2秒），LA 228.8秒（参考值 30～38秒），狼疮抗凝物检测系数 1.13（0.80～1.20），血栓弹力图示血凝块生成速率 α 角 73.10°（参考值 53°～72°），最大血凝块强度 73.6mm（50～70mm）。产科超声示，胎方位枕左后（LOP），双顶径（BPD）9.86cm，股骨长（FL）7.2cm，胎盘前壁厚3.8cm，羊水深度5.8cm，指数14.6cm，脐血流收缩期峰值流速（S）/舒张期峰值流速（D）=1.92，胎心率 145次 /min，胎儿颈部未见绕颈。

【诊治思路】

1.诊断及诊断依据

（1）胎膜早破：

①患者主诉有明确的阴道排液；②查体阴道后穹窿明显清亮液池，pH试纸变蓝。

（2）抗磷脂综合征：

①既往5次孕10周前自然流产史；②孕前及孕期多次复查狼疮抗凝物阳性。

（3）G6P0+5 38+5周，宫内孕头位，单活胎，先兆临产：

根据规律月经核实孕周无误，现有不规律宫缩。

2.处理

总原则：积极终止妊娠。

本案例患者因足月胎膜早破，先兆临产入院，评估患者骨盆条件及胎儿估重，电子胎心监护正常、羊水清亮，无阴道试产禁忌，积极抗生素预防感染，立即停用低分子肝素，同时等待自然临产，必要时积极引产。该患者既往有复发性流产史，孕前及产时管理是重点，现结合我国《自然流产诊治中国专家共识（2020年版）》、2018年《低分子肝素防治自然流产中国专家共识》、2020年《复发性流产合并风湿免疫病免疫抑制剂应用中国专家共识》以及 2017 年欧洲人类生殖与胚胎学会（European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE）发布的复发性流产诊疗指南，对复发性流产的孕前、孕期管理作简单阐述。

（1）复发性流产的病因筛查：

复发性流产病因筛查的目的是给予适当干预、降低再发风险。根据国内专家共识及ESHRE指南，寻找病因前首先应详细询问夫妇双方的病史和家族史。此病案中的夫妻双方均非高龄，既往因反复流产史已完成双方及胚胎染色体检查，结果未见异常。因此，需进一步从几大方面寻找病因，包括母体免疫因素（包括自身免疫和同种免疫）、易栓因素（包括遗传性和获得性易栓症）、女性生殖道解剖结构异常以及内分泌异常的病因学筛查。

该患者备孕前曾完善子宫及双侧附件的超声检查、性激素全套等均未见异常。抗磷脂抗体主要包括狼疮抗凝物（LA）、抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，ACA）和抗 β2 糖蛋白 1（β2-GP1）抗体三项，结果显示患者反复LA升高，结合流产史，诊断为APS，其他免疫指标如抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）谱、免疫全套等均阴性。通过血栓弹力图（thromboelastography，TEG）、凝血酶抗凝血酶复合物（TAT）、血栓调节蛋白（TM）、凝血因子等凝血功能相关检测发现患者血液呈高凝状态（血凝块生成速率α角73.10°，最大血凝块强度73.6mm），考虑患者系APS所致的获得性易栓症，即血栓前状态（prethrombotic state，PTS）。

（2）复发性流产合并APS的治疗手段：

本案例中的患者复发性自然流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）合并 APS，既往多次不良妊娠史，采用低剂量阿司匹林（low dose aspirin，LDA， ≤ 100mg/d）、低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）、免疫抑制剂羟氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）三种药物联合治疗。参照国内外指南，具体用药治疗方案如下：①备孕期开始服用LDA 75mg/d，孕晚期（35～36周）停药；②备孕期开始预防量LMWH，并持续整个孕期，并于分娩前12～24小时停用；③HCQ应在计划妊娠前3个月开始给药，持续整个孕期及产后。整个孕期可每月复查抗磷脂抗体全套及血栓弹力图、监测凝血功能等，同时风湿免疫科随访，协助孕期及围产期用药管理。若用药期间患者出现牙龈出血、皮下瘀点瘀斑、凝血功能异常或产科合并症导致的明显活动性出血倾向，可考虑暂停使用LDA、LMWH，评估病情平稳后再恢复抗凝治疗。

（3）RSA妇女再次妊娠的孕期管理：

RSA患者反复妊娠丢失，除药物治疗外，整个孕期的母胎监护应属重中之重，包括动态评估孕妇自身的免疫抗体、凝血功能、血栓或出血倾向以及胚胎/胎儿宫内生长发育情况。①孕早期监测：患者停经5周后首次查血确定妊娠，每周需动态监测β-hCG翻倍水平，并于孕6～7周进行首次超声检查，确定系宫内胎心搏动及单胎妊娠。此后每隔1～2周定期复查，动态观察宫内孕囊及胎芽发育均正常。②孕中晚期监测：RSA尤其是合并免疫异常的患者发生各种妊娠期并发症、胎儿出生缺陷及宫内生长受限等的风险增加。本案例中患者孕早期及中期唐氏筛查低风险，孕中期胎儿结构相关筛查未见异常，孕晚期严密监护胎儿宫内安危，包括电子胎心监护、定期超声评估胎儿生长发育、羊水变化等，评估胎盘功能。由于孕前治疗及孕期重点保健，该患者安全待产至孕晚期，38周后因胎膜早破而入院，在分娩方式的评估上，该患者并无剖宫产指征，骨盆条件及胎儿估重均在参考值范围内，临产后电子胎心监护均正常，鼓励患者在严密监护下阴道试产。因此，与患者及家属充分沟通目前病情及不同分娩方式的相关风险后，患者选择阴道试产，及时给予缩宫素静脉滴注，积极引产，患者于入院后第2天成功阴道顺娩一活男婴。

【专家点评】

本案例中患者既往反复流产病史明确，并根据指南推荐完善相应的病因筛查，最终确定为免疫因素所致，诊断为APS。此后，备孕前接受了对因治疗，再次妊娠期间采用了LDA+LMWH+HCQ三联药物这一典型APS的标准治疗方案，整个孕期定期监测母胎情况，顺利妊娠至孕晚期。有反复流产史的RSA患者对再次妊娠的期望值高，产科医生既要关注其容易产生焦虑等心理变化，又要重视整个孕期的监测。孕早期注意不能单纯通过血β-hCG和孕酮水平预测流产风险，超声确定宫内胚胎符合孕周且胎心正常搏动是判断早期妊娠的“金标准”，而孕晚期需重点监护妊娠并发症、胎儿生长发育情况，APS患者更需警惕妊娠期高血压、子痫前期及胎儿宫内生长受限等并发症。在终止妊娠的时机上，APS导致的RSA患者宜在38～39周终止，孕38周后可择期入院评估分娩方式。在无其他剖宫产指征的前提下，应支持阴道分娩，试产过程中严密监护胎心及产程进展，若出现胎儿宫内窘迫、产程异常等可转为剖宫产。此外，产后应重视RSA免疫指标的复查，长期在风湿免疫科随访并评估相关指标，动态调整用药。

（张倩雯　龚云辉）

上一章目录下一章